PSA y cáncer de próstata

Nuevos estudios, las mismas dudas. La saga sobre los riesgos y beneficios del rastreo de cáncer de próstata continúa

 

El rastreo de cáncer de próstata ha sido objeto de discusión no sólo por la controvertida evidencia de beneficio del mismo, sino también por los eventos adversos que su diagnóstico y tratamiento acarrean. Los falsos positivos del tamizaje son habituales y su cantidad depende de la frecuencia con que se realiza el rastreo: se ha estimado que luego de 4 dosajes de antígeno prostático específico (PSA) existe un 12,9% de riesgo de obtener un resultado falso positivo y un 5,5% de realizar una biopsia por un resultado falso positivo (1), siendo los efectos adversos de una biopsia desde hematospermia, hematuria y dolor hasta fiebre, retención urinaria y urosepsis.(2)

Asimismo, el sobrediagnóstico, esto es, el diagnóstico adecuado de un tumor que no hubiese causado síntomas ni muerte de permanecer indetectado, es también frecuente, estimándose en 17% al 50%  de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata.(3) Sin embargo, la imposibilidad de distinguir individualmente a los pacientes sobrediagnosticados de aquellos que sí se beneficiarán del tratamiento implica que a todos los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata se les indica alguna forma de seguimiento/tratamiento del tumor, con los efectos adversos que los mismos pueden conllevar (por ejemplo, incontinencia urinaria y disfunción eréctil en los pacientes a los que se les realiza una prostatectomía). 

Ante este panorama, en 2012 la Fuerza de Tareas Americana en Servicios Preventivos (USPSTF) emitió una  recomendación en contra de realizar rastreo de cáncer de próstata con PSA.(4) Esta recomendación se basó fundamentalmente en los resultados de dos estudios que compararon grupos con rastreo vs. control:

- El estudio de rastreo de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (PLCO; por sus siglas en inglés), realizado en EEUU.(5)

- El estudio europeo aleatorizado de rastreo de cáncer de próstata (ERSPC, por sus siglas en inglés).(6)

El primero no halló una disminución en la mortalidad del grupo rastreo. El segundo, en cambio, reportó que por cada 1410 hombres rastreados se evitaba una muerte, a la par que se incrementaba un 70% el diagnóstico de cáncer en el grupo rastreo (34 casos extras por cada 1000 hombres rastreados).(5, 6)

Las discrepancias entre ambos estudios persistieron en reportes posteriores: el grupo de trabajo del PLCO reportó en 2016 que luego de 15 años de seguimiento continuaban sin encontrase diferencias en la mortalidad por cáncer de próstata entre los grupos estudiados, mientras que tras 13 años de seguimiento en el ERSPC se estimó que por cada 781 hombres invitados al rastreo se evitaba una muerte.(7, 8) 

Sin embargo, ambos estudios presentaron diferencias metodológicas importantes: el ERSPC utilizó un umbral de PSA más bajo para biopsiar que el PLCO (3 vs. 4 ng/ml, respectivamente) y un intervalo de detección más largo (cada 4 años vs. Anualmente, respectivamente). Asimismo, se estima que la contaminación del ERSPC fue menor que la del PLCO, en el cual la proporción de participantes del grupo control que realizó un dosaje de PSA antes o durante el estudio fue cercana al 90% (9), motivo por el cual los investigadores de PLCO describieron que el estudio comparaba "el rastreo oportunista versus sistemático" en lugar de comparar rastreo versus no rastreo.(10)

La controversia vuelve a surgir ahora gracias a un artículo publicado en septiembre de este año en la revista Annals of Internal Medicine. Debido a las mencionadas diferencias metodológicas, un grupo de investigadores comparó la mortalidad por cáncer de próstata en ambos estudios considerando dichas diferencias. Para esto, definió una medida llamada “tiempo de ventaja” (o MLT, en inglés “Mean Lead time”) que refleja la magnitud del incremento de la incidencia de cáncer de próstata relativa a un nivel basal esperado en ausencia de rastreo, capturando así discrepancias tanto en el diseño de los estudios como en la adherencia. Los autores concluyeron que no hay diferencia en el efecto del rastreo sobre la mortalidad en ambos estudios, y que los distintos resultados reportados se deben mayormente a la diferente intensidad de rastreo entre los grupos de cada estudio. Luego, estimaron un efecto común del rastreo agrupando 19226 casos de cáncer de próstata, reportando una disminución del riesgo de morir por cáncer de próstata de entre el 25-31% cuando el rastreo se realiza según la metodología empleada en el ERSPC, y de un 27-32% cuando se realiza según el grupo intervención del PLCO, en comparación con ningún rastreo.(11)

Hay que considerar también que, en la vida real, los médicos que solicitan dosaje de PSA habitualmente lo hacen siguiendo criterios que no son los recomendados; estos últimos plantean (10, 12):

- Tomar la decisión de dosar PSA en forma conjunta con el paciente, explicando potenciales riesgos y beneficios

- No rastrear a hombres de 70 o más años

- Biopsiar sólo en caso de rastreo positivo y alto riesgo de enfermedad de enfermedad agresiva

- Realizar vigilancia activa en caso de enfermedad de bajo riesgo

- Realizar el tratamiento en centros con experiencia en este tumor

Así, un estudio que comparó los beneficios del rastreo y posterior tratamiento según las prácticas recomendadas y las prácticas usuales concluyó  que en el caso de éstas últimas el dosaje de PSA se asociaba sólo a un pequeño beneficio neto, menor que el reportado en los ensayos clínicos antes descriptos.(12) 

Si bien de acuerdo al artículo en Annals sí habría un beneficio en la mortalidad por cáncer de próstata al rastrear con PSA (11), el mismo sucede a costa de una elevada tasa de sobrediagnóstico y falsos positivos, con lo cual la controversia dista de estar zanjada. La pregunta entonces permanece: ¿las ventajas del rastreo de cáncer de próstata con dosaje de PSA superan sus riesgos? No habiendo una respuesta clara, resulta fundamental explicar esta disyuntiva al paciente junto con la postura personal de cada uno, a fin de ayudarlo a tomar la decisión que mejor se adapte a sus valores y expectativas. 

 

Bibliografía

1. Croswell JM, Kramer BS, Kreimer AR, Prorok PC, Xu JL, Baker SG, et al. Cumulative incidence of false-positive results in repeated, multimodal cancer screening. Ann Fam Med. 2009;7(3):212-22.

2. Raaijmakers R, Kirkels WJ, Roobol MJ, Wildhagen MF, Schrder FH. Complication rates and risk factors of 5802 transrectal ultrasound-guided sextant biopsies of the prostate within a population-based screening program. Urology. 2002;60(5):826-30.

3. Miller AB. New data on prostate-cancer mortality after PSA screening. N Engl J Med. 2012;366(11):1047-8.

4. United States Preventive Services Task Force. Prostate Cancer: Screening 2012. Disponible en: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/prostate-cancer-screening.

5. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009;360(13):1310-9.

6. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009;360(13):1320-8.

7. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, Kramer BS, Black A, Gohagan JK, et al. Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow-up of 15 years. Cancer. 2017;123(4):592-9.

8. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Zappa M, Nelen V, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-35.

9. Shoag JE, Mittal S, Hu JC. Reevaluating PSA Testing Rates in the PLCO Trial. N Engl J Med. 2016;374(18):1795-6.

10. Vickers AJ. Prostate Cancer Screening: Time to Question How to Optimize the Ratio of Benefits and Harms. Ann Intern Med. 2017;167(7):509-10.

11. Tsodikov A, Gulati R, Heijnsdijk EAM, Pinsky PF, Moss SM, Qiu S, et al. Reconciling the Effects of Screening on Prostate Cancer Mortality in the ERSPC and PLCO Trials. Ann Intern Med. 2017;167(7):449-55.

12. Carlsson SV, de Carvalho TM, Roobol MJ, Hugosson J, Auvinen A, Kwiatkowski M, et al. Estimating the harms and benefits of prostate cancer screening as used in common practice versus recommended good practice: A microsimulation screening analysis. Cancer. 2016;122(21):3386-93.

 

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