Nuevos hipoglucemiantes y eventos cardiovasculares

Varios grupos de hipoglucemiantes han surgido en los últimos años como nuevos tratamientos para la diabetes. Sin embargo, bajar la glucemia y disminuir la mortalidad o las complicaciones relacionadas a la diabetes no son sinónimos. El control estricto de la glucemia no sólo puede no ser beneficioso sino todo lo contrario: los estudios ACCORD y ADVANCE, si bien mostraron disminuir algunas de las complicaciones microvasculares con el control estricto, no demostraron mejorar los eventos cardiovasculares (CV) ni la mortalidad global.(1, 2) De hecho, el estudio ACCORD debió ser suspendido antes de tiempo al hallar un aumento en la mortalidad en la rama de control estricto de la glucemia en comparación con el tratamiento estándar.(3) Los nuevos hipoglucemiantes, como su nombre lo indica, cumplen su función de disminuir la glucemia. ¿Pero qué tan eficaces son estas nuevas drogas para reducir eventos cardiovasculares clínicamente relevantes? Un metaanálisis publicado en JAMA intenta responder esta pregunta.(4) 

El mismo analizó tres grupos de drogas: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) (tales como empagliflozina o dapagliflozina), los agonistas del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) (como liraglutida), y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (como sitagliptina); los dos últimos grupos mencionados basan su mecanismo de acción en favorecer el efecto de las incretinas. Debido a la ausencia de estudios que comparasen las tres drogas entre sí, se realizó un metaanálisis en red, en el cual se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados de pacientes diabéticos que comparaban dos de estas drogas entre sí o alguna de ellas contra un grupo control, con un seguimiento mínimo de 12 semanas. El resultado primario analizado fue mortalidad por cualquier causa. Los resultados secundarios fueron mortalidad CV, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio (IAM), angina inestable y ACV. Además, se evaluaron eventos adversos. 

Se incluyeron 236 estudios que evaluaban 176310 participantes. Al comparar con el grupo control, tanto los inhibidores de SGLT-2 como los agonistas de GLP-1 se asociaron con:

- una disminución de la mortalidad por cualquier causa (HR 0.80 ICr 95% 0.71 - 0.89, RRA 1.0%; y HR 0.88 ICr 95% 0.81 - 0.94, RRA 0.6%, respectivamente)

- una disminución de la mortalidad cardiovascular (HR 0.79 ICr 95% 0.69 - 0.91, RRA 0.8%; y HR 0.85 ICr 0.77 - 0.94, RRA 0.5%, respectivamente)

También se asociaron a una disminución de la mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular al compararlos con los inhibidores de DPP-4. No hubo diferencia significativa en la mortalidad al comparar los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas de GLP-1 entre sí. 

En cambio, los inhibidores de DPP-4 no se asociaron con una diferencia en mortalidad (total o cardiovascular) con el grupo control. 

Solamente los inhibidores del SGLT-2 se asociaron con una reducción en el número de IAMs al comparar con el grupo control, y con una disminución en el número de insuficiencias cardiacas, comparando tanto contra control como contra los otros grupos de drogas.

Ninguna de las drogas se asoció con una disminución en la incidencia de ACV.

Respecto a drogas específicas, solo se encontró una disminución de la mortalidad global con empagliflozina, liraglutida y exenatida.

En cuanto a los efectos adversos, si bien todos los grupos se asociaron con mayor riesgo de hipoglucemias (siendo los inhibidores de SGLT-2 los que menor riesgo tuvieron), no se encontraron diferencias con el grupo control respecto a hipoglucemias mayores. Los inhibidores de SGLT-2 se asociaron con una reducción de eventos adversos serios comparados con el grupo control (HR 0.90, ICr 95% 0.85 - 0.96, RRA 1.8%), y comparado con los otros dos grupos de drogas. En cambio, los agonistas de GLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que llevaron al abandono del ensayo clínico, en comparación con el grupo de control

Los autores concluyen que, de las 3 clases de drogas evaluadas, se debería priorizar el uso de los inhibidores de SGLT-2 por sobre las terapias basadas en la acción de las incretinas, en función de su asociación con una menor mortalidad y su perfil favorable de eventos adversos.(4) Estos resultados se condicen con los del estudio EMPA-REG OUTCOME, que había hallado una disminución en la mortalidad en diabéticos con alto riesgo CV que utilizaban empagligozina.(5) El estudio presenta alguna limitaciones importantes, como asumir que las características basales de los pacientes que utilizaban distintas drogas eran similares, o no poder evaluar (para la mayoría de los resultados) el efecto de drogas individuales, solamente del grupo al que pertenecían. Pero una de las mayores limitaciones del mismo es no poder discriminar los tratamientos basales de los pacientes al realizar comparaciones con los grupos control. En este sentido, resulta indispensable recordar que la metformina continúa siendo la droga de primera línea en el tratamiento de la diabetes, y que las mejoras en los resultados evaluados siempre deben referenciarse en contexto de uso previo de metformina. Como bien reconocen los autores al final del artículo, es la comparación con metformina (como monoterapia o adicionando alguna de estas drogas) la evaluación faltante indispensable para valorar potenciales cambios en las guías de tratamiento.

 

Referencias

1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-59.

2. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.

3. National Heart L, and Blood Institute,. ACCORD TELEBRIEFING PREPARED REMARKS. 2008.

4. Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, et al. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319(15):1580-91.

5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.

 

Dra. Maria Victoria Salgado

Médica de Familia

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Comentarios: 2
  • #1

    Liliana (viernes, 25 mayo 2018 08:08)

    Deseo el articulo gracias

  • #2

    Ivana Oliveros (sábado, 26 mayo 2018 15:04)

    ferreyra2808@hotmail.com